Kháng thể đơn dòng là gì? Quy trình sản xuất, ứng dụng, tác dụng phụ

Kháng thể đơn dòng là một điều tra và nghiên cứu và điều tra và điều tra y học tân tiến được ứng dụng nhiều trong nghành y tế để trị bệnh ung thư, xương khớp, huyết học và mới nhất là điều trị dự trữ bệnh truyền nhiễm do virus SARS-CoV-2 gây ra.

Tư vấn trình độ bài viết: BS Phạm Mạnh Hoàn – Cố vấn chuyên môn BVĐK Tâm Anh.

Hiện nay, quốc tế đang dành sự chăm sóc đặc biệt quan trọng quan trọng quan trọng cho kháng thể đơn dòng được sản xuất theo công nghệ tiên tiến tiên tiến tiên tiến và phát triển tiên tiến tiên tiến độc quyền của AstraZeneca (Evusheld) giúp ngăn ngừa Covid-19 ở những người có mạng lưới hệ thống miễn dịch suy giảm, không tạo đủ kháng thể để bảo vệ sau khi tiêm vaccine Covid-19 hoặc có tiền sử bị tính năng phụ nghiêm trọng với những vaccine Covid-19.

Kháng thể đơn dòng là gì?

Kháng thể đơn dòng là những phân tử được sản xuất trong ống nghiệm, có công dụng như những kháng thể thay thế sửa chữa hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn hoàn toàn có thể khôi phục, tăng cường hoặc bắt chước cuộc tiến công của hệ thống miễn dịch so với những tế bào ung thư hay những loại virus gây bệnh truyền nhiễm. Các kháng thể này được sử dụng phổ biến trong việc điều trị khối u và rối loạn viêm. Những loại kháng thể đơn dòng hiện đang được vận dụng nhiều trong lâm sàng, bao gồm: điều trị ung thư (cetuximab, panitumumab…), điều trị Covid-19 (bamlanivimab và etesevimab)…(1)

Chức năng của chúng có ảnh hưởng tác động tương tự như như kháng thể tự nhiên trong cơ thể:

  • Trung hòa những tác nhân gây bệnh, ngăn chúng xâm nhập vào tế bào khỏe mạnh
  • Opsonin hóa kháng nguyên để tương hỗ thực bào
  • Hỗ trợ cho quá trình gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể
  • Kích hoạt bổ thể, tham gia vào sự điều hòa những cung ứng của kháng thể
  • Được sử dụng trong những xét nghiệm chẩn đoán bệnh như western blot (ứng dụng trong xét nghiệm HIV) hay hóa mô miễn dịch.

Cơ chế hoạt động giải trí giải trí giải trí như thế nào?

Các nhà khoa học đã tạo ra những kháng thể đơn dòng bằng cách cho những tế bào bạch cầu tiếp xúc với một loại kháng nguyên cụ thể. Sau đó chọn một tế bào bạch cầu đơn lẻ hoặc dòng nhân bản để tạo ra nhiều tế bào giống hệt nhau, tạo ra nhiều bản sao giống hệt nhau.

Khác với kháng thể đa dòng, được tạo ra bởi 1 số ít dòng tế bào máu, có thể link với nhiều phần kháng nguyên (epitope) khác nhau, những kháng thể này chỉ có ái lực đơn dòng, link với cùng một epitope được nó nhận diện mà thôi.

Hiện những nhà khoa học có thể tạo ra những kháng thể đơn dòng link đặc hiệu với phần đông bất kể chất, kháng nguyên nào đó. Vì thế, chúng đã trở thành một công cụ quan trọng trong hóa sinh, sinh học phân tử tế bào và y học…

Các loại thuốc kháng thể đơn dòng tương hỗ điều trị ung thư

Hiện nay, những thuốc kháng thể đơn dòng được sử dụng phổ biến trong việc điều trị khối u và rối loạn viêm, đặc biệt là bệnh ung thư. Liệu pháp sử dụng kháng thể đơn dòng đi vào lịch sử y khoa kể từ khi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép cho muromonab-CD3 vào năm 1986. Sau đó, sự Open của trastuzumab và rituximab vào năm 1990 đã tạo nên một cuộc cách mạng trong điều trị ung thư. (2)

Tính đến nay, hơn 30 kháng thể đơn dòng được cấp phép cho nhiều chỉ định điều trị ung thư. Một số loại thuốc được sử dụng trong tương hỗ điều trị bệnh ung thư sử dụng thoáng đãng như:

  • Kháng thể đơn dòng trần (Naked mAbs)
  • Thuốc kháng thể đơn dòng phối hợp (Conjugated mAbs)
  • Kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép

Xem thêm: Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư

Kháng thể đơn dòng trần (Naked mAbs)

Đây là loại kháng thể không gắn thuốc hoặc phóng xạ, chúng tự hoạt động dựa trên nguyên lý link với kháng nguyên trên tế bào ung thư. Tuy nhiên 1 số ít ít ít link với kháng nguyên trên những tế bào không phải ung thư hoặc là những protein trôi nổi tự do. Kháng thể đơn dòng trần có thể hoạt động theo nhiều cách khác nhau, gồm:

  • Một số kháng thể trần tăng cường phản ứng miễn dịch của khung hình chống lại tế bào ung thư bằng cách gắn vào chúng, đồng thời hoạt động như tín hiệu giúp hệ thống miễn dịch khởi động triệt tiêu những tế bào ung thư. Điển hình như sản phẩm alemtuzumab được sử dụng trong điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính hoạt động bằng cách link với kháng nguyên CD52 (có trên những tế bào lympho), sau đó kháng thể này có thể thu hút những tế bào miễn dịch hủy hoại những tế bào lympho. Kháng thể đơn dòng trần đã giúp tăng cường phản ứng miễn dịch khung hình con người bằng cách tập trung chuyên sâu vào những điểm trọng yếu của hệ thống miễn dịch.
  • Một số loại khác lại hoạt động bằng cách gắn vào và ngăn ngừa những kháng nguyên trên tế bào ung thư hoặc tế bào lân cận. Có thể lấy ví dụ, kháng thể trastuzumab có năng lực chống lại protein HER2 tìm thấy trên bề mặt của tế bào ung thư vú hoặc dạ dày. Khi protein HER2 này bị khuếch đại sẽ giúp những tế bào ung thư phát triển. Sử dụng kháng thể trastuzumab sẽ liên kết với những thụ thể HER2 và ngăn chúng hoạt động.

Thuốc kháng thể đơn dòng phối hợp (Conjugated mAbs)

Kháng thể đơn dòng liên hợp thường được sử dụng phối hợp cùng những hóa chất trị liệu hoặc hợp chất phóng xạ để đưa những chất này đến tế bào ung thư. Loại kháng thể này sẽ lưu thông khắp khung hình người bệnh cho đến khi tìm được và bám vào kháng nguyên đích. Sau đó chúng đưa những hoạt chất trị liệu đến nơi cần thiết. Đây là cách giảm bớt ảnh hưởng xấu của những liệu pháp điều trị ung thư đến những tế bào thông thường khác trong cơ thể. Chúng ta có thể thấy 2 cơ chế:

  • Các kháng thể được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ: Là kháng thể được gắn với những hạt phóng xạ nhỏ, như Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) – một loại kháng thể có năng lực chống lại kháng nguyên CD20 trên những tế bào lympho B. Kháng thể sẽ mang hạt phóng xạ đến những tế bào ung thư.
  • Các kháng thể được gắn với những hóa chất gây độc tế bào: Các kháng thể đơn dòng liên hợp này được gắn với những loại thuốc hoá trị liều mạnh, như Brentuximab vedotin (Adcetris). Một kháng thể nhắm vào kháng nguyên CD30 trên tế bào lympho sẽ được gắn vào thuốc hoá trị MMAE. Hoặc Ado-trastuzumab emtansine, là một kháng thể nhắm vào protein HER2, được gắn với thuốc hóa trị DM1.

Kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép

Kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép được nghiên cứu, sản xuất từ những phần của 2 kháng thể đơn dòng khác nhau và chúng có năng lực cùng lúc gắn vào 2 protein khác nhau. Ví dụ, Blinatumomab là kháng thể đơn dòng được sử dụng điều trị 1 số ít bệnh bạch cầu có cấu trúc một phần của kháng thể đơn dòng này sẽ gắn vào protein CD19 thường được tìm thấy trên một số tế bào ung thư hạch và ung thư bạch hầu; phần còn lại gắn với protein CD3 thường được tìm thấy trên những tế bào T. Nhờ cách liên kết 2 loại protein CD19 và CD3 kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép Blinatumomab mang những tế bào miễn dịch và tế bào ung thư lại với nhau, từ đó hủy hoại các tế bào ung thư.

Các loại thuốc kháng thể đơn dòng tương hỗ điều trị Covid-19

Kháng thể đã được sử dụng từ lâu trong y học. Tính đến năm 2019, FDA đã cấp phép cho hơn 80 kháng thể đơn dòng, sử dụng hầu hết trong các nghành ung thư, khớp học, huyết học và mới nhất vào năm 2021 đơn vị công dụng này đã cấp phép sử dụng thuốc kháng thể đơn dòng hỗ trợ điều trị Covid-19.

Riêng Evusheld là loại kháng thể được cấp phép điều trị dự trữ Covid-19 có tên gọi tiên phong là AZD7442. Evusheld được ví như một “cocktail kháng thể” nhờ sự phối hợp của của 2 kháng thể đơn dòng tính năng lê dài tixagevimab (AZD8895) và cilgavimab (AZD1061). So với kháng thể truyền thống, Evusheld đã được tối ưu hóa bằng công nghệ độc quyền của AstraZeneca, giúp lê dài thời hạn bán hủy hơn gấp 3 lần và có năng lực bảo vệ tối thiểu 6 tháng chỉ sau 1 lần tiêm bắp.

Quy trình sản xuất kháng thể đơn dòng như thế nào?

Kháng thể đơn dòng rất khó sản xuất, yên cầu quy trình kỹ thuật cao, các bước tạo ra chúng có thể khác nhau, nhưng có thể bao gồm các bước sau:

  • Chọn động vật hoang dã gây nhiễm, chọn kháng nguyên: Các nhà khoa học sẽ tiêm kháng nguyên vào chuột, sau đó triển khai phân lập các tế bào lách có năng lực sản xuất kháng thể chống lại kháng nguyên này.
  • Gây phân phối miễn dịch: Cách kết hợp các tế bào lách này với các tế bào myeloma bất tử để sinh ra tế bào lai có năng lực sản xuất kháng thể và nhân đôi không giới hạn.
  • Thu nhận tế bào miễn dịch và dung hợp với tế bào myeloma, tạo tế bào lai, sàng lọc và lựa chọn tùy vào tính đặc hiệu kháng nguyên và phân lớp kháng thể.
  • Sàng lọc, dòng hóa hybridoma
  • Thu nhận, tinh chế và kiểm tra kháng thể đơn dòng: Dòng tế bào được chọn sẽ được nuôi cấy, sản xuất số lượng lớn và chiết tách kháng thể.

Riêng với kháng thể Evusheld được sản xuất với công nghệ độc quyền hiện đại, 2 kháng thể thành phần của Evusheld có nguồn gốc từ tế bào B do các bệnh nhân phục hồi sau nhiễm SARS-CoV-2 hiến Tặng Kèm cho Đại học Vanderbilt, Mỹ. Trải qua quá trình sàng lọc từ hơn 1.500 kháng thể, các chuyên viên của Đại học Vanderbilt đã chọn ra 2 kháng thể có hoạt lực mạnh nhất và có năng lực hiệp đồng. Hai kháng thể này đã được hãng dược AstraZeneca mua lại bản quyền và tối ưu hóa bằng công nghệ độc quyền tiên tiến của mình, để tạo ra Evusheld.

Các ứng dụng của kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng không phải công nghệ mới, sản phẩm y học tân tiến này đã được ứng dụng để điều trị ung thư, bệnh tự miễn, nhiễm virus… Các chức năng của chúng gồm:

Ngăn không phân loại các tế bào ung thư

Các kháng thể đơn dòng liên kết đặc hiệu với các kháng nguyên của tế bào ung thư, tạo phản ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư đích.

Ngăn không cho các tế bào ung thư tự tạo nguồn cung ứng máu riêng

Một số loại thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh ung thư có thể ngăn ngừa sự tương tác của tế bào ung thư và protein thiết yếu cho sự phát triển của các mạch máu mới. Từ đó có thể cắt đứt con đường phân phối máu nuôi khối u, ngăn khối u phát triển.

Luân chuyển thuốc hoặc xạ trị tới các tế bào ung thư

Giúp hệ thống miễn dịch xác định và tiêu diệt các tế bào ung thư.

Hỗ trợ điều trị và phòng ngừa Covid-19

Kháng thể đơn dòng (mAb) được tổng hợp trong phòng thí nghiệm tương tự kháng thể tự nhiên để tấn công hoặc trung hòa các chất ngoại lai. Kháng thể đơn dòng liên kết với cùng một kháng nguyên và được sản xuất từ một dòng tế bào B duy nhất. Do quá trình trưởng thành độc lạ của chúng, các kháng thể có thể tiến hóa để có tính đặc hiệu cao đối với kháng nguyên virus. Hiện nay, kháng thể đơn dòng được coi là một chiêu thức điều trị khả thi cho các bệnh truyền nhiễm.

Kháng thể đơn dòng có thể được kiểm soát và điều chỉnh để lê dài thời gian bán hủy của chúng và giảm khả năng ADE (antibody-dependent disease enhancement). Kháng thể đơn dòng đã được chứng minh hiệu suất cao chống lại sự lây nhiễm virus hô hấp hợp bào RSV.

Các tính năng phụ của kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng là liệu pháp điều trị hiệu quả được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, xương khớp, huyết học và mới nhất là Covid-19. Chúng có tính bảo đảm bảo đảm bảo đảm an toàn cao, ít tác dụng phụ, nhưng vẫn có một số phản ứng ghi nhận khi sử dụng như:

  • Sốt
  • Dị ứng
  • Mệt mỏi
  • Đau đầu, ớn lạnh
  • Buồn nôn, nôn mửa
  • Phát ban
  • Tụt huyết áp

Để đối phó với đại dịch Covid-19, cuối năm 2021 đầu năm 2022 nhiều vương quốc trên quốc tế đã khởi đầu cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng khẩn cấp để hỗ trợ điều trị dự trữ Covid-19. Tuy phương pháp mới khiến nhiều người lo lắng về tính an toàn, tác dụng phụ. Tuy nhiên, công nghệ và các kháng thể đơn dòng đã được thử nghiệm và sử dụng trong nhiều năm để điều trị một số loại ung thư và bệnh tự miễn dịch. Khi nghiên cứu, Evusheld, hồ sơ an toàn đã được kiểm nghiệm trên hơn 7.000 người, qua 3 thử nghiệm pha 3 đáp ứng an toàn trước khi cấp phép, lưu hành, sử dụng.

Các phản ứng phụ của Evusheld có thể gặp là:

  • Đau đầu, mệt mỏi, ho
  • Chỉ có 1/3.461 người tham gia nghiên cứu có phản ứng phản vệ
  • Trong các biến cố ngoại ý được báo cáo, phần đông ở mức độ nhẹ (73%) và trung bình (24%).
  • Tỷ lệ các biến cố ngoại ý nghiêm trọng được báo cáo giải trình tương tự nhau ở nhóm dùng AZD7442 và nhóm giả dược (1%).

Các xét nghiệm cần thực thi trước khi dùng kháng thể đơn dòng Evusheld

Evusheld không đòi hỏi các xét nghiệm trước khi sử dụng. Với chỉ định phê chuẩn hiện tại để dự trữ Covid-19 trước phơi nhiễm thì chỉ cần bảo đảm người sử dụng hiện đang không nhiễm SARS-CoV-2 và không có tiếp xúc với SARS-CoV-2 đã được xác định.

Một số câu hỏi thường gặp

Liệu pháp kháng thể đơn dòng có an toàn với phụ nữ mang thai hoặc cho con bú không?

Hiện nay, kháng thể đơn dòng, đặc biệt là kháng thể đơn dòng Evusheld chưa có nghiên cứu thực hiện trên phụ nữ mang thai và cho con bú, vì thế liệu pháp điều trị hỗ trợ Covid-19 bằng kháng thể đơn dòng hiện chưa khuyến nghị sử dụng cho nhóm đối tượng người tiêu dùng này.

Sử dụng trên người bằng con đường nào?

Hiện tại kháng thể đơn dòng được sử dụng chủ yếu qua đường tiêm truyền tĩnh mạch. Riêng Evusheld là hỗn hợp kháng thể đơn dòng duy nhất hiện nay sử dụng đường tiêm bắp tuần tự, riêng không liên quan gì đến nhau mỗi mũi tiêm ở 1 bên mông. Trước khi sử dụng, cần quan sát 2 lọ tixagevimab và cilgavimab xem có màu không bình thường hay bị vẩn đục không, sau đó rút 1.5ml mỗi lọ vào 2 ống tiêm riêng biệt (không lắc lọ trước khi rút thuốc).

Thời gian từ khi rút thuốc vào bơm tiêm đến khi tiêm không vượt quá 4 giờ do sản phẩm không chứa chất bảo quản. Lần lượt tiêm bắp tuần tự, riêng biệt mỗi mũi tiêm ở 1 bên mông. Sau khi tiêm chủng, người được tiêm cần ở lại theo dõi trong 1 giờ nhằm phát hiện và xử trí những dấu hiệu bất thường.

Trong toàn cảnh đại dịch Covid-19 diễn biến phức tạp, có tối thiểu 14 quốc qua trên thế giới đã cấp phép sử dụng khẩn cấp kháng thể đơn dòng điều trị dự phòng Covid-19 của hãng dược AstraZeneca. Vắc xin thế hệ mới với công nghệ văn minh có hiệu quả bảo vệ tức thì sau vài giờ tiêm là niềm kỳ vọng cho nhóm người yếu thế, giúp bảo vệ họ trước các biến chủng của SARS-CoV-2.

Trong toàn cảnh đại dịch Covid-19 diễn biến phức tạp, có ít nhất 14 quốc qua trên thế giới đã cấp phép sử dụng khẩn cấp kháng thể đơn dòng điều trị dự phòng Covid-19 của hãng dược AstraZeneca. Vắc xin thế hệ mới với công nghệ hiện đại có hiệu quả bảo vệ tức thì sau vài giờ tiêm là niềm kỳ vọng cho nhóm người yếu thế, giúp bảo vệ họ trước các biến chủng của SARS-CoV-2.